Vaistų tyrimai: nepakankamai įtraukiami vaikai, senoliai, moterims – stipresnių šalutinių poveikių rizika

Vakcina, vaikų skiepijimas / Shutterstock nuotr.
Autorius: Monika Kairienė
Publikuota: 2021-04-26 19:53
JAV Maisto ir vaistų administracija 2013 metais perpus sumažino migdomojo vaisto „Ambien“ dozę moterims, kai pastebėta, kad šio vaisto veiklioji medžiaga ilgiau išlieka moterų organizme, didelis mieguistumas moterims išlieka ir ryte, o tai gali būti pavojinga vairuojant ar atliekant kitas budrumo reikalaujančias užduotis. Šis atvejis paskatino JAV mokslininkų tyrimą, kuris parodė, kad iš 86 vertintų vaistų dauguma lėmė didesnę veikliosios medžiagos koncentraciją moterų organizme, ilgesnį vaisto pasišalinimo iš organizmo laiką. Dėl to moterys dažniau patiria šalutinius poveikius. Pasak tyrėjų, istoriškai susiklostė, kad vyrai buvo pagrindiniai tiriamieji vaistų klinikiniuose tyrimuose, moterų kaip tiriamųjų vengta dėl galimo nėštumo, hormonų svyravimų.

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos (VVKT) Vaistų registracijos skyriaus vyresnysis patarėjas dr. Arūnas Vaitkevičius sako, kad išties bent seniau sukurtų vaistų klinikiniuose tyrimuose moterų būdavo įtraukiama mažiau, tačiau reikalavimai vaistų tyrimams griežtėja kasmet. Pasak A.Vaitkevičiaus, šiuo metu didesnė problema – vaistų klinikiniuose tyrimuose vis dar nepakankamai reprezentuojami vaikai ir senyvo amžiaus žmonės.

Kokio masto yra problema, kad nepakankamai moterų įtraukiama į vaistų klinikinius tyrimus?

Yra tokių žinių, ypač apie tų vaistų, kurie jau daugelį metų registruoti ir naudojami, klinikinius tyrimus. Ypač seniau registruotų vaistų ankstyvųjų fazių tyrimuose buvo įtraukiama santykinai daugiau vyrų. Pavyzdžiui, pirmos fazės klinikinis tyrimas paprastai atliekamas su sveikais savanoriais asmenimis, šiuose tyrimuose gali būti tik keliolika tiriamųjų asmenų. Tai turi būti sąlyginai sveiki žmonės, kurių organizme tiriamas vaisto metabolizmas, įsisavinimas, išsiskyrimas, tam tikros farmakologinės savybės. Tiriamas ne vaisto poveikis kuriai nors ligai gydyti, bet vadinamosios jo farmakokinetikos savybės, t. y. kaip konkreti medžiaga kinta patekusi į žmogaus organizmą, taip pat saugumo savybės. Tokiu atveju iš tiesų yra duomenų, kad į pirmos fazės tyrimus gali būti įtraukiama daugiau vyrų. Siekiant greitesnės atrankos, daugeliu atvejų juos lengviau pritraukti.

Bet kalbant apie tolimesnius – antros ar trečios – fazės tyrimus, kai tiriamųjų asmenų skaičiuojama šimtais ir tūkstančiais, jau negalime sakyti, kad moterų įtraukimas nepakankamas. Ypač dabartiniais laikais pateikiant dokumentus naujų vaistų registracijai, tyrimų duomenys labai griežtai vertinami – kokie žmonės dalyvavo, kaip jie pasiskirstę pagal amžių, lytis. Būsimame Klinikinių tyrimų reglamente, kuris netrukus įsigalios Europos Sąjungoje, aiškiai nurodyta, kad tyrimo protokole turi būti labai tiksliai apibrėžtas tiriamųjų asmenų pasiskirstymas pagal įvairias charakteristikas, taip pat ir pagal lytį. Ir jeigu yra kažkokia disproporcija, tam turi būti aiškus pagrindimas. Manau, kad tos problemos, kad nepakankamai moterų įtraukiama į vaistų tyrimus, vertinant 5–10 metų duomenis, tikrai neturėtų būti. Klinikinių tyrimų teisinis reguliavimas griežtėja kiekvienais metais.

Vaistai / Shutterstock nuotr.
Vaistai / Shutterstock nuotr.

Moterys senesniuose vaistų klinikiniuose tyrimuose vertintos kaip nepalanki grupė dėl galimo nėštumo, hormonų svyravimų?

Pacientės nėra įtraukiamos į tyrimus žindymo, nėštumo laikotarpiu. Taip pat stebima, kad nepastotų tyrimo laikotarpiu, taigi turi būti užtikrinamos kontracepcijos priemonės. Vėlgi yra rizika vaisiui, jei pastojimas įvyktų. Be abejo, hormoniniai svyravimai turi įtakos, jeigu vartojama kontracepcija, atsiranda vaistų sąveikos klausimų.

Taigi negalima teigti, kad moterys, vartodamos seniau sukurtus vaistus, galbūt vartoja didesnę dozę nei iš tiesų joms reikėtų? Mažesnė kūno masė – vienas iš skirtumų, lemiančių kitokį vaisto veikimą. Kokie dar yra fiziologiniai lyčių skirtumai, lemiantys skirtingą vaisto medžiagos veikimą?

Vyriškų ir moteriškų hormonų skirtumai turi tam tikrą įtaką medžiagų apykaitai organizme ir nuo to gali priklausyti vaisto koncentracija kraujyje, atitinkamai poveikis gali būti stipresnis ar silpnesnis, nuo to gali priklausyti ir nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis. Be to, skiriasi vyrų ir moterų kūno svoris, audinių (pavyzdžiui, riebalinio audinio) santykis, vaistų įsisavinime ar pašalinime iš organizmo dalyvaujančių fermentų aktyvumas. Visa tai gali lemti vaistų poveikio skirtumus skirtingų lyčių asmenims.

Kita vertus, kai vertinami klinikinių tyrimų rezultatai, jie turėtų būti analizuojami ne tik bendrai visai tiriamųjų asmenų populiacijai, bet ir atskirai pagal lytį. Turi būti nustatoma, ar yra kokių nors esminių skirtumų. Iš to formuojasi klinikinė praktika, kaip gydytojai turėtų elgtis, kaip parinkti vaisto dozę.

Vis dėlto daugeliu atvejų esminių vaisto poveikio skirtumų vyrams ir moterims nėra nustatoma. Daugeliu atveju vaistų dozės turi tam tikrą saugų intervalą. Kita vertus, kai kurie vaistai iš tiesų turi vadinamąjį siaurą terapinį poveikį, kai nukrypimas nuo dozės gali būti labai reikšmingas. Visus šiuos aspektus turi įvertinti tyrėjai.

Be to, reikia nepamiršti ir vaistų sąveikos aspekto, ypač sąveikos su kontraceptikais, vertinant tai, ar nepakinta vaisto poveikis ir, ar kontracepcijos veiksmingumas nenukenčia vartojant tam tikrus vaistus. Taigi yra tam tikrų lyčių skirtumų, bet vienareikšmiškai teigti, kad yra pavojus dėl galimai per didelių dozių moterims ar kad jas reikėtų iš naujo ištirti, negalėčiau.

Ar vaisto talidomido tragedija turėjo kokios nors įtakos moterų įtraukimo į vaistų klinikinius tyrimus praktikai? Praeito amžiaus 6-ajame ir 7-ajame dešimtmetyje talidomidas buvo skiriamas nėščiųjų pykinimui palengvinti. Tik vėliau išaiškintas žalingas talidomido poveikis vaisiui. Skaičiuojama, kad vaistas lėmė apie 30 tūkst. vaikų apsigimimus, mirtis.

Taip, tai viena didžiausių ir geriausiai žinomų su vaistų saugumu susijusių tragedijų. Įdomu, kad JAV tai neįvyko, nes JAV buvo atkreiptas dėmesys į tam tikrus talidomido saugumo klausimus, nesusijusius su apsigimimais, buvo pristabdyta šio vaisto registracija ir patekimas į rinką. Kai Europoje buvo išaiškinti šie atvejai ir jų ryšys su talidomido vartojimu, Amerikoje nebuvo leista skirti talidomido nėščiųjų pykinimui ir vėmimui palengvinti. Tokiu būdu JAV buvo išvengta tokio nepageidaujamo vaisto poveikio, o Europoje tų atvejų buvo išties nemažai.

Nuo talidomido tragedijos prasidėjo klinikinių tyrimų atlikimo teisinio reguliavimo era, nes iki tol ji buvo mažai reglamentuota. Visi šiuolaikiniai klinikiniai tyrimai turi būti atliekami pagal geros klinikinės praktikos taisykles. Šios taisyklės yra harmonizuotos pasauliniu mastu, jose aprašomi visi tyrimų atlikimo kokybės ir saugumo užtikrinimo standartai. Jeigu klinikinis tyrimas neatitinka šių standartų, jis nevertintinas, jo rezultatai laikomi nepatikimais. Taigi nesakyčiau, kad tai susiję vien su moterimis, apskritai tyrimų saugumo, kokybės ir etikos klausimai nuo talidomido tragedijos gerokai sugriežtinti.

Gydytojas neurologas dr. Arūnas Vaitkevičius. Asmeninio archyvo nuotr.
Gydytojas neurologas dr. Arūnas Vaitkevičius. Asmeninio archyvo nuotr.

Kokia yra problema vaistų klinikiniuose tyrimuose su vaikais? Dalis vaistų, skiriami vaikams, nėra ištirti su jais?

Sutariama, kad apie pusė vaistų, kurie naudojami vaikams, formaliai nebuvo ištirti su vaikais. Šis santykis per pastarąjį dešimtmetį nelabai ir keičiasi. Atsiranda naujų vaistų, kurie pagal taisykles pirmiausia turi būti ištiriami su suaugusiais, registruojami ir tada atliekami tyrimai su vaikais. Vis atsiranda naujų vaistų ir dėl to tie tyrimai su vaikais vėluoja. Pasauliniu mastu skatinami vaikų klinikiniai tyrimai, siekiant surinkti patikimų duomenų apie vaistų veiksmingumą ir saugumą vaikams. Pavyzdžiui, Europos Sąjungoje priimtas vadinamasis Pediatrinis reglamentas, kuris reglamentuoja tyrimų su vaikais atlikimą ir vaistų registracijos taisykles. Be to, yra įvairios skatinimo priemonės. Pavyzdžiui, farmacijos bendrovėms, jeigu jos atlieka tyrimą su vaikais, gali būti ilginamas patento apsaugos terminas. Tokių skatinimo priemonių yra, bet vis tiek duomenų su vaikais trūksta.

Turėti tikslių duomenų yra labai svarbu, nes vaikas nėra suaugusiojo maža kopija – vaikų (ypač, kūdikių) medžiagų apykaita visiškai kitokia, kepenų ar žarnyno fermentai veikia kitaip, todėl negalime tiesiog perskaičiuoti vaisto dozės pagal ūgį ar kūno svorį, nes ta dozė gali tiesiog neatitikti poveikio suaugusiajam.

Iš kitos pusės, vaikų įtraukimas į klinikinius tyrimus turi tam tikrų ypatumų. Pavyzdžiui, norint įtraukti nepilnametį asmenį į tyrimą, jo tėvai ar teisiškai įgalioti atstovai turi pasirašyti informuotą sutikimą. Taip pat ir vaikui turi būti išaiškinama tyrimo esmė pagal jo amžių ir supratimą, paaugliai gali patys susipažinti su informacija ir sutikti dalyvauti tyrime. Be to, turi būti atsižvelgiama į etinius tyrimų su vaikais atlikimo klausimus, pavyzdžiui, dėl skausmo ar diskomforto sukėlimo, kai net įprastinis kraujo mėginio paėmimas kelia skausmą.

Ta pati situacija ir su senyvo amžiaus žmonių įtraukimu į vaistų tyrimus?

Dažniausiai tipinis įtraukimo į vaistų klinikinius tyrimus kriterijus – pacientas virš 18 metų, neretai yra apibrėžiama viršutinė riba – 65 metai. Senyvi pacientai dėl įvairių gretutinių ligų, sunkių būklių, mažesnio mobilumo nėra įtraukiami į tyrimus arba bent nepakankamai įtraukiami.

Senyvų žmonių metabolizmas lėtėja, medžiagų apykaita kinta, jie vartoja daugybę kitų vaistų, atsiranda vaistų sąveikos problema. Sutariama, kad klinikiniuose tyrimuose nepakankamai atsispindi ši grupė, nors ji ir yra didžiausia vaistų vartotoja.